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A Revista Universo Visual que é Distribuida a todos oftalmologistas brasileiros lançou na edição especial do Congresso Brasileiro de Oftalmologia de 2015 uma matéria do Dr Rubens Siqueira sobre Celulas Tronco O texto está descrito abaixo e voce também poderá ter acesso a revista através dês link : http://issuu.com/universovisual.com.br/docs/universo_87

Células tronco para tratamento de doenças da retina (Estudos Clínicos)

A terapia celular com uso de células tronco consiste como uma grande esperança para tratamento de diferentes doenças da retina especialmente doenças degenerativas que geralmente levam a perda irreversível da visão . O tratamento destas enfermidades ainda consiste em um grande desafio dentro da pesquisa oftalmológica.

Avanços na cirurgia de retina , diagnóstico por imagem e análise funcional tem levado ao desenvolvimento de modalidades futuristas de tratamento como terapia genética e implantes microeletrônicos. Recentes avanços na terapia genética como por exemplo para tratamento da amaurose congênita de Leber e coroideremia , tem despertado grande entusiasmo para uma cura em potencial destas distrofias consideradas irreversíveis. Além disso , a demonstração de que implantes microeletrônicos da retina (microchip) podem estimular neurônios em condições degenerativas da retina com possibilidade de formação de imagens mesmo que de qualidade limitada, abriram novas possibilidades a ser explorada, com a criação de interface entre neurônios biológicos , circuitos eletrônicos e visão artificial. Quanto a possibilidade da terapia celular com uso de células , observamos que quando comparamos com outros tecidos, a retina tem vantagens únicas como um alvo para esta modalidade de tratamento. Além da retina ser um tecido acessível , o refinamento das técnicas de cirurgia vitreorretiniana , possibilitaram o transplante de células em localizações específicas da retina. Outro aspecto relevante é que o privilegio imune do olho pode reduzir a rejeição de células transplantadas.

E por fim , as numerosas ferramentas disponíveis para analisar a estrutura ocular como a tomografia de coerência optica (OCT) , angiografia fluoresceínica , OCT angiografia , eletrorretinograma multifocal e adaptive optics retinal imaging permitiram uma correlação entre estrutura e função, sem paralelos. Estas vantagens fizeram com que as doenças da retina tornassem pioneiras em estudos clínicos no campo da terapia celular.

A terapia celular com uso de células tronco para tratamento das doenças da retina possui dois caminhos principais: a Terapia Regenerativa ou de reposição celular e a Trófica ou de resgate funcional.

A terapia regenerativa consiste em fazer a reposição celular que é no fundo o que todos sonhavam para o tratamento com células tronco , ou seja, substituir uma célula danificada irreversivelmente ou morta por uma célula nova com capacidade funcional. Para isso é necessário utilizar células tronco de alto potencial de diferenciação como por exemplo as células tronco embrionárias.

A outra forma de terapia celular utilizando células tronco é a terapia trófica ou também conhecida como de resgate funcional. Este tipo de terapia celular é o mais utilizado atualmente em todas as especialidades médicas devido a sua maior facilidade para obtenção das células quando comparada com o outro tipo de células tronco. Nesta modalidade, utiliza-se células tronco denominadas adultas que podem ser obtidas por exemplo da medula óssea , gordura , dente de leite e cordão umbilical. Estas células possuem uma menor capacidade de diferenciação celular , ou seja , de se transformarem por exemplo em uma célula da retina , quando comparadas com as células tronco embrionárias, porém elas produzem varias fatores de crescimento como fator neurotrófico dentre outros, alterando o microambiente celular , liberando citocinas e melhorando interações célula-célula podendo melhorar a performance celular da retina e sua sobrevivência. Por isso esta terapia é chamada de trófica ou de resgate funcional .Este mecanismo trófico que as células tronco possuem é denominado efeito parácrino. Esta técnica de terapia celular que usa a medula óssea como fonte de células tronco é bem conhecida, pois é utilizada há mais de 40 anos para tratamento de doenças hematológicas como a leucemia e tem a grande vantagem de no caso da terapia da retina , não ter rejeição , pois as células são retiradas do próprio paciente e também de não formarem tumores ( risco este das células embrionárias e células tronco pluripotentes induzidas-IPS), portanto trata-se de uma técnica segura e já bem conhecida no laboratório de terapia celular.

No Brasil estamos realizando desde 2009 em Ribeirão Preto- Universidade de São Paulo-USP , três estudos clínicos com uso de células tronco derivadas da medula óssea para tratamento de doenças da retina que foram autorizados pelo comitê Nacional de ética em pesquisa e registrados no clinicaltrial.gov e são eles: Terapia celular para tratamento de retinose pigmentar (ClinicalTrials.gov:NCT01068561) , degeneração macular ((NCT01518127)) e retinopatia isquêmica que inclui retinopatia diabética (NCT01518842). Os resultados iniciais destes estudos foram publicados demonstrando segurança e eficácia da injeção intravítrea de células tronco hematopoiética derivadas da medula óssea (CD34) em pacientes com distrofia da retina (especialmente retinose pigmentar) . Estes pacientes apresentaram melhora da sensibilidade da retina avaliada pela microperimetria e também na qualidade de vida , identificada 3 meses após a terapia. Foi observado também melhora no edema de macula associado a retinose pigmentar e em portadores de retinopatia diabética. Outro grupo da Department of Ophthalmology and Vision Science, University of California-Davis Eye Center (USA) , iniciaram protocolo semelhante ao nosso do Brasil e tratando também as 3 doenças (degeneração macular , retinose e retinopatia isquêmica). Os resultados iniciais de segurança e eficácia também foram semelhantes , como melhora na microperimetria e nos pacientes com degeneração macular , a melhora também da acuidade visual. Neste estudo estão aumentando a concentração das células CD34 derivadas da medula óssea utilizando a técnica de seleção imunomagnética na tentativa de aumentar a eficácia do tratamento.

Em ambos os estudos , a via utilizado foi a intravitrea , pois comparado com a via subretiniana , é mais segura e utilizada de rotina nas clinicas de retina. Outros grupos utilizando esta técnica estão iniciando estudo clinico e são eles: Rede de Terapia Celular de Murcia (Espanha) para tratamento de retinose pigmentar , Mahidol University na Tailandia, Chaitanya Hospital, Pune na Índia e na Al-Azhar University na Arábia Saudita para tratamento de DMRI seca.

Entretanto existe alguma controvérsia com a relação ao uso intravitreo de células tronco, como por exemplo o tempo de sobrevida destas células na cavidade vítrea , a habilidade destas células penetrarem na retina, a capacidade de transdiferenciaçao em células da retina e também se os fatores neurotróficos os quais são produzidos por estas células agem na retina e seu tempo de ação.

Outra fonte de células tronco também com capacidade trófica são as células tronco derivadas do cordão umbilical. A Janssen Research and Development (Philadelphia, PA, USA), um braço de pesquisa da Johnson & Johnson, iniciou em estudo clinico utilizando células derivadas do cordão umbilical denominadas de CNTO 2476, em pacientes com degeneração macular relacionada com a idade na forma seca. Estas células são injetadas por meio de um cateter que caminha no espaço supracoroideo até atingir o espaço subretiniano na região macular. Até o momento , observaram que 25% tiveram ganho visual, mas 15% apresentaram descolamento da retina decorrente de complicação desta via de injeção.

Estudos Clínicos com Terapia Regenerativa e Reposição Celular

Para a terapia regenerativa ou de reposição celular é necessário a utilização de células tronco de alto potencial de transdiferenciaçao (pluripotentes) e para isso atualmente duas células estão sendo utilizadas. A primeira é a célula tronco embrionária, assim denominada por possuir a capacidade de se transformar em qualquer tipo de célula adulta. Estas células são encontradas no embrião, apenas quando este se encontra no estágio de blastocisto (4 a 5 dias após a fecundação).Estas células apesar do grande potencial , possui dois problemas principais : o primeiro é o risco de formaçao de tumor e o segundo a rejeição por não ser retirada do próprio paciente.

O primeiro teste clinico aprovado com uso de células tronco embrionárias humanas (hESC) no olho foi iniciado em 2011 pela empresa Advanced Cell Technology (ACT), agora conhecida como Ocata Therapeutics. Esta empresa conseguiu liberação para estudo clinico pois obteve células do epitélio pigmentado da retina (EPR) a partir das células tronco embrionárias , ou seja , o que seria injetado nos pacientes seria uma célula diferenciada e não uma pluripotente que possui riscos de formação tumoral. Na fase 1 / 2 do estudo clinico, estas células do EPR derivadas das hESC foram injetadas no espaço subretiniano em pacientes com doença de Stargartd e degeneração macular relacionada com a idade atrófica Estes estudos possuem também um escalonamento da dose das células injetadas .Reportagens iniciais relatam a segurança do procedimento e apesar do objetivo inicial do estudo fosse a segurança , 2 pacientes apresentaram melhora da acuidade visual. Um estudo clinico semelhante foi iniciado também pela CHA Stem Cell Institute, CHA Biotech Co., Ltd.na Coreia do Sul com resultados iniciais mostrando melhora da acuidade visual em 2 pacientes com degeneração macular.

Além disso a Ocata revelou planos de iniciar um estudo clinico com produtos das células do EPR para tratamento da degeneração macular miópica. Mais recentemente a Cell Cure Neurosciences, uma subsidiaria com propriedade majoritária da BioTime, recebeu autorização de ambos FDA e do Ministério da Saúde de Israel para iniciar um estudo clinico fase 1/2a na DMRI seca e está atualmente recrutando pacientes na Universidade de Hadassah em Jerusalém

A outra opção para terapia regenerativa são As células-tronco pluripotentes induzidas, também conhecidas como células iPS ou iPSCs pela sua origem do inglês induced pluripotent stem cells , que são um tipo de célula tronco pluripotente produzidas artificialmente de uma célula-tronco não-pluripotente, tipicamente de uma célula somática adulta, que sofre no laboratório uma indução "forçada" de certos genes levando a transformação desta célula em uma célula tronco de grande potencial semelhante a embrionária

Esta célula IPS , com grande potencia possui 2 vantagens com relação as células tronco embrionárias que sao: nao apresentam rejeição pelo fato de ser obtida do próprio paciente e nao apresentam grande questão ética pois não necessitam de ser obtidas de embriões. O desenvolvimento desta tecnologia rendeu o premio Nobel de fisiologia e medicina para o medico e pesquisador janopes Shinya Yamanaka em 2012.

A RIKEN , uma empresa de biotecnologia no Japão, desenvolveu sistema para produzir células do EPR a partir das células IPS para uso na DMRI seca aproveitando a tecnologia de Yamanaka. O estudo clinico para tratamento de degeneração da retina teve inicio em setembro de 2014 e as células estão sendo transplantadas para o espaço subretiniano em um tablete de 1.3 x 3.0 mm sem complicações cirúrgicas avaliadas nos casos inicias.

Outra forma de células tronco são as células tronco neurais. A empresa StemCells, Inc.USA está testando células tronco neurais obtidas de feto humano em pacientes com DMRI seca. Estas células são injetadas em suspensão no espaço subretiniano. O estudo foi iniciado em junho de 2012 na Retina Foundation of the Southwest-USA.

Os resultados inicias mostraram segurança , atraso na progressão da degeneração e melhora na sensibilidade ao contraste.

E por fim as células progenitoras da retina que podem ser obtidas da retina fetal ou recentemente descrita por meio de cultura das células tronco do tecido adiposo, técnica esta desenvolvida no centro de Pesquisa em Engenharia de Tecidos e Tratamento Celulares (CIITT) da Universidade Maimónides, de Buenos Aires. O primeiro estudo clinico aprovado pelo FDA utilizando células progenitoras da retina teve inicio este ano em junho com uma parceria entre o laboratório da Universidade da Califórnia, Irvine (UCI) e a empresa startup jCyte juntamente com a California Institute of Regenerative Medicine (CIRM)USA. Neste estudo as células derivadas do tecido fetal são injetadas na cavidade vítrea de pacientes portadores de retinose pigmentar por meio de uma suspensão celular. Os sítios clínicos desta fase 1/2a incluem Gavin Herbert Eye Institute na UCI a o Retina-Vitreous Associates Medical Group em Los Angeles- USA .

A terapia celular com uso de células tronco já é uma realidade nos estudos clínicos e existe uma grande esperança de sua disponibilidade em breve para a prática clínica.